明朝建立后，虽然徐达攻占大都，元顺帝带领文武百官逃向草原，建立北元政权。蒙古各部落依然效忠于元帝，不断对明朝边境进行侵袭，企图再度侵占中原。这种情况下，明太祖朱元璋不断派出各路大军，对盘踞在草原的蒙古人进行打击，力图削弱蒙古势力，解除蒙古人对中原的威胁。
洪武二十年九月，朱元璋任命蓝玉为大将军，唐胜宗、郭英为左、右副将军，率兵十五万出塞，以“肃清沙漠，在此一举”为目的，彻底消灭北元朝廷。
因为草原上地广人稀，游牧部落的居无定所，中原军队进入草原，最怕的就是找不到敌人，来无影去无踪的草原骑兵，十分令人头疼。基于这个原因，作战经验丰富的蓝玉等人在并没有接受命令时，就迅速带兵出击草原。而是派出大量游骑，搜寻北元朝廷的位置，终于在洪武二十一年三月，探悉北元小朝廷游牧到喀尔喀河、贝尔湖、克鲁伦河一带。于是蓝玉抓住战机，从大宁带兵出击，迅速将目标锁定在“捕鱼儿海”。
明军将士一路“人不卸甲、马不离鞍”，在大漠草原上，连续行军一个多月，进入大漠深处。甚至因为找不到水源，全军面临崩溃的危险，所幸前期归降的蒙古军官长期在塞外生活，经验丰富，帮助找到水源，解决了明军的危机。到四月十一日的时候，明军风尘仆仆地赶到了距离捕鱼儿海四十余里的地方。突然失去了元军的踪迹，失去了继续搜寻的线索，蓝玉一度认为北元军队跑了，有了撤军的打算。但他很快与部下商议后，本着绝不走空的信念，已经到这了，总得有点收获吧，于是下令全军偃旗息鼓，挖洞煮饭，避免炊烟被敌军看到，给跑了。
就这样明军一路搜索前进，赶到捕鱼儿海南岸的时候，还是没有找到北元朝廷的踪迹。此时蓝玉等人都绝望了，本着死马当作活马医的想法，继续派出侦察兵搜寻敌军的下落。这一查还了得，立马发现了大鱼，发现北元小朝廷在东北方向八十余里之外。蓝玉果断派出求战心切的定远侯王弼，率领前锋军队“衔枚卷甲”，直扑其营，咬住北元军队，别让他们给跑了。自己率领明军主力，随后掩杀过去，力图一举击溃元军。
一开打，蓝玉就发现自己想多了，北元朝廷一丝丝防备都没有。可能已经知道明军要追过来，所有人都在收拾东西，准备装车转移。元主脱古思帖木儿认为明军不熟悉大漠环境，无法这么快赶到捕鱼儿海，他们有充足的时间逃跑，结果一转脸，明军就杀到跟前了。要不说，努力的人，老天爷也会帮助你，在明军发起进攻的时候，刮起了大风，沙尘满天，白天都变得灰天暗地的，对明军起到了很好的掩护作用。明军前锋王弼带兵神不知鬼不觉地接近元军，发起突然袭击。北元军队来不及列阵迎敌，在混乱中死了数千人。
在随后的主力对决中，北元的主力更是不堪一击，被明军几乎全歼，逃脱者寥寥无几。北元直属的中央禁卫军中的太尉蛮子和太师哈剌章，率北元主力拼死抵抗，蛮子被郭英一刀阵斩，所部被全歼，哈剌章的大营不久也被蓝玉领兵攻破，部属尽数被俘，哈剌章本人下落不明。在元末，给明军造成巨大麻烦的王保保部，在他弟弟脱因帖木儿的带领下，这场战役中，也被全歼，脱因帖木儿本人在逃跑过程中，坠落马下，被明军俘获。
此战北元朝廷被一网打尽，只有脱古思帖木儿、太子天保奴以及少数随从乘乱逃出了明军的包围圈。明军出动精骑追击千余里，明军将领余通渊所部一直追到了克鲁沦河，终因他们逃得太快，追不上，才撤退回来。
经此一战，明军歼灭北元主力将近十万人，俘虏北元皇室、百官等达七万余人，一举摧毁了北元政权。而明军自己的损失却微乎其微，据说是“不费寸兵，以收其效”，这里面肯定有夸张的成分，预计损失在几千人左右。捕鱼儿海之战后，北元朝廷彻底消失，蒙古各部再度回到了四分五裂各自为战的时代。此后蒙古草原虽然不时有强大一时的英雄人物出现，但都难以真正实现蒙古的统一，再也无法对大明王朝构成毁灭性的威胁。
此战堪称大明版本的封狼居胥，朱元璋得知获胜的消息后，将蓝玉比作卫青、李靖。这比喻明显夸张了，蓝玉的个人作风更加张扬和跋扈，不及卫青和李靖的低调、谨慎。这一战，是蓝玉人生最辉煌的时刻，也是他人生的顶峰，其实以蓝玉的能力，他或许有机会创造更加辉煌的战绩，比如朱棣对阿鲁台部的征伐，要是换成蓝玉，恐怕没有那么费劲，一战连阿鲁台都脑袋都拿回来了。但是由于他自己飞扬跋扈的性格，捕鱼儿海之战，虽然他战功很高，但是私自处理战俘的做法，令朱元璋很不满，原计划封爵的楚国公，也变成了凉国公。以及洪武二十五年，太子朱标的去世，蓝玉的人生也走到了尽头。