万历初政格局足足存在了10年， 保证了万历新政的实施。在以张居正、冯保和慈圣皇太后为支柱的三角格局中， 张居正是最为有力的支柱。万历十年六月， 张居正溘然而逝， 使万历初政的权力结构发生了巨大变化， 失去了原有的平衡。此时在万历初政格局中起重要作用的慈圣皇太后随着神宗的长大和自己年龄的增长， 越来越少过问政治， 而专心吃斋念佛了， 她对政局的支撑作用渐失。在波谲云诡、瞬息万变的政治舞台上， 单凭冯保的力量是难以支撑局面的， 这就注定了万历初政格局必将遭到破坏的命运。
代神宗行政的张居正死后， 便立刻出现了巨大的权力真空， 朝中各色人物早已不满过去的无权地位， 都在试图填补这一真空， 希望打破万历初政格局以谋求理想的位置， 在权力变更中掌握实权或分得一杯羹。首先， 对此表现最为强烈的就是明神宗。在万历初政格局下， 神宗是在母亲耳提面命、冯保提抱监督和张居正发号施令下履行着皇帝职责的。这对少年时代的神宗来说是适应的， 但对走向成年、独立意识不断滋长的神宗而言， 则渐渐产生了一种不适应性。于是他与冯保、张居正的矛盾已不可避免， 积怨日益加深。神宗不想永远处于这种无权和任人摆布的地位， 他欲亲操政柄， 争得一个成年皇帝应有的尊严。因此神宗自然成了捣毁万历初政格局的首当其冲者。
其次， 内阁大学士张四维、申时行等对在万历初政格局中的无权地位不满， 他们也要求打破原有的政治格局， 以改变他们“恂恂若属吏”的地位。“当是时， 太后以帝冲年， 尊礼居正甚至， 同列吕调阳莫敢异同， 及吏部左侍郎张四维入， 恂恂若属吏， 不敢以僚自处。”16朝中大事一切必须经由张居正裁断， 不仅张居正在阁中如此， 即便是张居正回江陵葬父期间亦如此。万历六年四月， 张居正启程回家葬父时， 神宗即给内阁辅臣吕调阳等下了道谕旨， 命令他们一切事物都应照旧行事， 各衙门若有乘机要行变乱者， 要上奏皇上， 予以处治， “大事还待元辅 (张居正) 来行”， 次辅吕调阳只能唯唯听命， 17使代首辅行政的吕调阳处于非常尴尬的地位。及张居正逝世后， 张四维接任首辅， 申时行亦在阁中， 他们自然要求改变这种地位， 争得应有的权力， 打破万历初政的格局。
再次， 内宫中的新宠张诚、张鲸等正觊觎冯保的权势， 他们希望在万历初政格局被打乱， 权利结构重新组合过程中推倒冯保， 取而代之。一些随波逐流和带着各种企图的言官也搀杂其间， 在砸碎万历初政格局中起到了推波助澜的作用。
万历初政格局正是在以上各种动因之下宣告终结的。冯保自是权谋中人， 早在张居正病危的日子里， 在他的授意下， 张居正临终前以密揭的形式推荐与冯保关系密切的潘晟入阁， 并得到神宗批准。18在张居正死后， 反对潘晟入阁的奏疏却接踵而至， “御史雷士桢、王国， 给事中王继光相继言其不可用， 晟中途疏辞。内阁张四维度申时行不肯为晟下， 拟旨允之， 帝即报可。”19冯保引潘晟入阁宣告失败， 从此一发不可收拾， 弹劾冯保的奏疏连章而下。正当神宗对处理冯保这位令其生畏的“大伴”颇感为难和犹豫时， “东宫旧阉张鲸、张诚乘间陈其过恶， 请令闲住”， 神宗遂将冯保贬之南京闲住， 尔后又抄了冯保的家。
明神宗为了进一步树立自己的威权， 清除张居正的影响， 扫除张居正在他心中的阴影， 首先对张居正所建立的制度进行否定。其次， 对张居正击退改革逆流与夺情风波中贬斥的诸臣如余懋学、傅应祯、吴中行、赵用贤、艾穆、沈思孝、邹元标以及因弹劾张居正而被革职的王用汲等人“俱起用”。再次， 神宗为了发泄心中对张居正的积怨， 竟对张家抄家籍产， 使张家“身名灰灭， 骨肉星散”， 弟子贬戍， 张居正本人也险些被开棺戮尸。
至此， 万历初政格局被彻底破坏， 万历新政也不复存在， 张居正改革宣告流产， 人去政亡， 良可哀叹!张居正死了， 冯保被贬， 慈圣皇太后久已归政， 神宗除去了所有的钳束， 完全可以为所欲为了。从此在万历初政格局下勤学勤政的神宗不见了， 露出了酒、色、财、气无所不好的真本性， 万历政局也由新政时期转入了醉梦之期， 明神宗在亡国的道路上越走越远。