明成祖朱棣从南京迁都北京后，南京成为整个明朝的留都、陪都，设置有和北京一样的完整中央级别行政系统，可以说享有很高的政治地位。然而，由于皇帝已不在这里驻扎，虽然明故宫有少数留守人员，但它别无选择，但却无可奈何地受到朝廷的冷落荒废，甚至遭到不同程度的破坏。
早在靖难之役中燕王军队攻进南京之时，明故宫就发生了一场大火，这场大火在掩盖了建文帝的踪迹，使他的行踪成为历史悬案，与此同时，明故宫奉先殿等建筑也被烧毁。而到了明成祖朱棣营建北京紫禁城时，有记载表示其曾“移宫殿巨材北上，以备营建”，将明故宫内的部分建材运往北京修建紫禁城。
此后，被忽视的明故宫遭受了许多自然灾害。例如，明正统十四年夏六月，“南京风雨雷电，谨身、奉天、华盖三殿灾”；明英宗天顺七年春正月，“南京西安门木厂火，延烧皇墙”；成化三年秋八月未“南京御用监火”，四年夏七月戊申“雷震南京午门楼”，二十年四月，“南京大风太树拔地而起，摧毁大殿及皇城各门兽吻”；孝宗弘治元年秋十月庚寅，“南京花园内赵火，冬十一月甲子南京避雷坏洪洪门兽吻”，“四年夏五月丙子骤雨雷坏午门西城墙”；世宗嘉靖元年，“秋十月，风雷雨，江溢，郊社陵寝宫阙城垣皆坏”；熹宗天启五年“夏六月辛卯，南京大内宫火”……
此外，让人们感到奇怪的是，明代却有禁止修缮故宫的规定。由于朝廷本身的故意任其遭受破坏，再加上如此频繁的灾害侵袭，南京明故宫在明代时就已经破败不堪。所以当李起义攻破北京，皇帝上吊自杀后，陪都南京的官员拥立福王朱由崧即位建立南明弘光政权时，福王只得在明故宫的武英殿登基。由于宫殿荒废，弘光皇帝即位后，对明故宫进行了营建工作，而这也成为弘光皇帝所谓“奢靡无度”的一条“实证”。
南京后来的实际地位大约相当于陪都，甚至比陪都地位更高。南京当时被称为直隶，甚至中央政府独有的六部中枢机构都另有一套。不说南京的老皇宫，就是普通的小小行宫，还有太监和宫女驻扎在那里。