1854年8月，太平军西征部队在湖南进攻受挫，只好撤出湖南。曾国藩帅湘军尾追而至，分三路向长江下游猛扑而来，大有荡平江面，直捣金陵之势。西征军水师为避敌锋芒，便退驻湖口。战事吃紧之际，石达开奉命从安庆进驻湖口主持军务，抵御湘军，以拱卫金陵太平天国政权。
石达开到达前线时，湘军正兵分两路，进击太平军。一路攻九江，以陆军为主，一路攻湖口，以水师为主。石达开分析地形形势和敌情后，因事制宜，不蛮打硬拼，决计以智取对付来势汹汹的湘军。第1步骤为佯败以诱敌深入。1855年元月，曾国藩令1万余湘军进攻梅家洲和湖口，石达开调罗大刚从湖口往援梅家洲。激战一番之后，石达开授意太平军佯败而走，然后在湖口江面置数十丈大木桩横亘于湖口，炮船陆营，铁链箆缆，层层固护，使湘军被阻于湖口之外。为诱敌深入，石达开又刺激敌人发怒，冲进湖口。1月23日，他令部下在湖口将大船凿沉，实以沙石，以为屏障，仅留西岸一隘口，拦以箆缆，诱敌来攻。
四天后湘军将领萧捷三骄气十足地率战船I20艘猛攻湖口，他不知是计，斩缆从隘口追太平军至内湖的姑塘湖面。石达开见湘军的轻快船只皆已入瓮，急命将隘口堵塞严固，又筑浮桥两道，关锁严密。
曾国藩的一水师被分为外江，内湖两队，宛如水蛇被拦腰斩成两段，失去首尾呼应的优势。接着太平军发起了攻势：在内湖，太平军用扬帆大船，乘风破浪，向湘军的小船发炮猛击，湘船躲闪不及，全无还手之力，大部分追太平军击沉，只有少数溃散于湖中。石达开接着趁气候宜攻之际，于2月11日深夜向外江之湘军出击。这里的湘军船，笨大沉重，运棹不灵，它们失去轻便战船的护卫后，如鸟去翼，如虫去足。
石达开派大军从九江，小池口放小划子数千只入江。乘风平浪静，大船行驶困难的月黑之夜攻入敌阵。他命战士以喷筒，火箭猛射湘军船，霎时江面火光冲天，浓烟蔽江，湘军经不起火箭，火球的打击，40多艘船被烧毁。曾国藩的坐船也遭围攻，躲在舱内的曾国藩吓得投江自杀，左右亲信驾船舍命相救，才把他从水中捞起，装入一条小船转移，才捡得一条活命，逃往陆军罗泽南营中。
湖口一战，石达开扭转了西征战局，而后太平军挥师向江西，连下八府50余县，取得了巨大的胜利。
