公元前210年，千古一帝秦始皇死于第五次东巡途中。关于他的死因，历史上争议颇多。目前在史学界，有着两种截然不同的说法，分别是死于疾病和死于非命。
关于第一种看法，《史记》里有很多秦始皇死因的记载，有所佐证，他病死因无可置疑。里面还记载着，秦始皇从小就患有疾病，体质较弱。再加上他为人刚愎自用，事无巨细，积劳成疾。第五次巡游的时候，正值七月高温，种种因素并发，促使他在途中病发身亡。
那么他死于何种疾病呢?郭沫若先生根据《史记.秦始皇本纪》记载“秦王为人蜂准，长目，鸷鸟膺，豺声，少恩而虎狼心....”推测出秦始皇幼时患有软骨症，又时常患支气管炎，所以长大后胸部和鸷鸟一一样，声音像似豺狼。
后来由于政务繁重，引发脑膜炎和癫痫等病症。秦始皇在渡黄河时，癲病病发作，后脑壳撞在青铜冰鉴上，加重了脑膜炎的病情，使他处于昏迷状态。事发突然，没有得到及时的医治。直到车队抵达沙丘后的第二天，赵高、李斯才发觉他已经去世。
关于第二种看法，有人从几篇有关秦始皇死亡情况的史书中发现了可疑之处。宦官赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与他有莫大的关系。在第五次出巡中，随从人员主要有宦官赵高、丞相李斯、十八子胡亥、将军蒙毅等人。可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅却被遣返边关。从突然的人事变动可看出，这与赵高等人脱不了干系。而蒙毅的兄长蒙恬是公子扶苏的亲信，突然间将其从秦始皇的身边调走，这不仅去掉了扶苏的耳目，也为赵高后来计谋的实施清除了一块绊脚石。
随后，赵高假冒秦始皇的旨意指责扶苏子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回成阳。为了继续欺骗民，车队不敢走境径回成阳，而是模出继续出巡的架势，绕道回成阳。当时正值七月高温，秦始皇帝的尸体在途中开始发出阵阵恶臭，为了掩饰尸体的味道，赵高竟然将成鱼放在秦始皇的车上。
赵高为什么要谋害秦始皇呢?
赵高曾对李斯讲:“扶苏刚毅而武勇，信人而奋士，即位必用蒙恬为丞相。”但蒙恬是扶苏的亲信，赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后得到秦始皇赦免，所以赵高对蒙恬、蒙毅恨之入骨，因此他不希望蒙氏获宠，便想方设法阻止扶苏即帝位。但是秦始皇宠爱长子扶苏，只有伺机杀掉秦始皇，他才可拥立十八子胡亥。
还有一种说法出自野史。秦昭襄王曾派战神白起攻打赵国，赵国举全国之力誓死抵抗，最终战败，四十余万战俘被白起坑杀。能逃脱大屠杀的人寥寥无几，年幼的赵高就是其中之一，他对秦国的仇恨可想而知......
赵高扶持胡亥即位后，在朝野之中迅速肃清异己，跟随秦始皇开疆扩土的功臣们基本都死于他手。架空胡亥后，甚至还上演了一出“指鹿为马”的闹剧。
种种迹象表明，秦始皇之死虽然必然，但绝非偶然。