萧宝卷还在进行他最后的狂欢时，羽翼丰满的萧衍已经准备大展宏图了萧衍先是在自己的地盘内招兵买马，以准备讨伐萧宝卷，然后萧衍联合南康王萧宝融一起举兵，以扩大联军实力和影响力。
萧衍的大军几乎没有遇到什么抵抗就攻占了首都建康，都城内的大臣们给萧衍送上了萧宝卷的人头。
南康王萧宝融被立为齐和帝，萧衍军势雄伟，各地的官员纷纷投降、归顺。萧衍因讨伐拥立之功，被封为大司马，掌控了南齐的军政大权。
萧衍大权在手，齐和帝已被其完全架空，不过萧衍没有着急，他要等待更好的机会正式上位。萧衍让他的亲信传播民谣“行中水，为天子”，意思就是萧衍做皇帝乃天意，社会舆论和民心都倒向了萧衍一边。见时机成熟后，502年萧衍逼齐和帝吞金自尽，他被群臣拥戴为新皇帝，改国号为梁，是为梁武帝。
萧衍前期，梁朝得到有效治理，国家一度繁荣。但到了其后期，萧衍和以前判若两人。萧衍晚年醉心于佛教，曾几度出家，大臣们用巨金将其赎回。如此政事荒废，朝政混乱。
萧衍的昏聩终于导致侯景之乱。侯景原为北齐大将，在本国混不下去了据河南十三州来投奔梁。萧衍接纳了侯景，并任命他为大将军，封河南王就萧衍对臣下尤其是将领猜忌心重，侯景本人也是首鼠两端的机会主义者，看到萧衍政事荒废、人心不附、防务不备，遂举兵叛乱。侯景很快打到了都城建康城下。侯景不过8000人马，四方的援军有3余万。援军为乌合之众，观望不战，梁朝宗室诸王屯兵不前，都想保存实力以夺取皇位。549年3月侯景攻陷建康，纵兵抢掠滥杀，江南一时“千里绝烟，人迹罕见，白骨成聚，如丘陇焉”。萧衍被活活饿死。侯景立太子萧纲为帝，后又杀之，自称汉皇帝。
萧衍的儿孙们此时却不知合力，反而依附北敌，割据一方，同室操戈萧绎是各王中实力较强的一个，他先是引西魏军为援灭萧纶，继而又灭侯景，称帝于江陵，是为梁元帝。萧绎还灭了想在益州称帝的萧纪。
萧詧也觊觎帝位，向萧绎学了一招，照例向西魏求援。554年萧和西魏军联合，杀萧绎，次年称帝。此时的梁朝，早无昔日雄势，疆域大半已失:长江下游入北齐；益州、汉中和襄阳入西魏。
梁王朝内部混杀，乱世纵横，英雄陈霸先崭露头角。
萧衍时期，陈霸先为交州司马，兼武平（在今越南永安附近）太守，负责在西南平乱。侯景之乱时，陈霸先率兵投到萧绎帐下。侯景弑杀萧纲，自立为帝，萧绎派陈霸先和西路都督王僧辩各统领一路大军讨伐侯景。陈霸先与王僧辩会师，在建康同侯景决一死战。陈霸先击溃侯景，萧绎在江陵称帝，陈霸先奉命镇守京口，王僧辩镇守建康。
此时的梁王朝已经山河破碎，西魏突袭江陵，城旋破，萧绎被杀。陈霸先与王僧辩准备迎梁元帝第九子萧方智为帝，北齐却派大军护送贞阳侯萧渊明南下，企图培植傀儡皇帝。王僧辩惧怕北齐，也改了主意，准备迎萧渊明到建康称帝。
陈霸先多少还有点骨气，他不会认同敌人拥戴的皇帝，555年9月，陈霸先在京口举兵，除去王僧辩，赶走萧渊明，立萧方智为帝。陈霸先任大都督，摄政统军。北齐趁梁朝立足不稳，先后两次派大军南下攻击，被陈霸先成功打退，南方形势方稳定下来。
陈霸先手握重兵，权倾朝野，很快效仿了萧道成、萧衍的君临之道。557年陈霸先废掉萧方智，自立为帝，建立了南朝最后一个朝代——陈朝。
