曹操高调地称赞过两人，一个是刘备，煮酒论英雄时，曹操说：“天下英雄只有刘备和他两人而已。”另一人是孙权，曹操统一北方后，率兵南下，准备夺取荆州和江东，当时曹操心情很好，所以看到故人孙坚之子孙权，盛赞道：“生子当生孙仲谋”，生儿子就要生孙权这样的。
有趣的是，曹操称赞过的2人，都成了曹操的劲敌。孙权盘踞江东，刘备坐拥荆州、益州和汉中，都成了曹魏的心腹之患。
但孙权和刘备，对曹魏的威胁却有很大不同。孙权在周瑜去世后，战略由攻转向了守，主动进攻的能力大大下降，而刘备在诸葛亮的帮助下，实力不断壮大，还有刘备心心念的要灭掉曹魏，兴复汉室，这让刘备成了曹魏的主要敌人，双方之间还爆发了不少大战，如汉中之战、襄樊之战等。
刘备是曹魏的头号敌人，所以曹魏上下都期盼刘备早日去世，这样他们就可以少一强敌，而这种心愿，在夷陵之战后不久，曹魏终于等到了。
建安二十四年(219年)，刘备成功击败曹操，拿下了汉中。这个时候，刘备有了荆州、益州和汉中，实力达到了巅峰时期。按照诸葛亮隆中对的政策，下一步之后，就等曹魏内部生变，然后刘备率兵出秦川攻打曹魏，而派一上将军，率兵从荆州方向进攻襄阳和樊城，但要以秦川方向为主，荆州方向为辅。
不过刘备拿下汉中后，关羽却擅作主张，发动了襄樊之战，率兵从荆州方向攻打樊城。而刘备因为刚拿下汉中，局势还不稳定，所以关羽发动战争后，并没有出秦川配合关羽作战，这导致关羽在荆州方向是孤兵作战。同时，由于关羽狂傲自大、目中无人的性格，让他又得罪了孙权，他在和曹魏在樊城苦战之际，孙权却暗中派大将吕蒙和陆逊，乘机夺取了关羽的大后方荆州。
曹魏和东吴的联手，让关羽腹背受敌，随后他在樊城方向，则被曹魏名将徐晃击败，回军途中，关羽又中了吕蒙的攻心计，导致他手下的士兵，纷纷弃他而去，关羽只带数百骑逃到了麦城。关羽狂傲自大的性格，让他得罪了很多同僚，关键时刻，刘封等人见死不救，关羽则被东吴擒杀。
荆州被夺，关羽被杀，让年迈的刘备失去了理智。随后刘备在曹丕称帝后，也在蜀汉称帝，完成了他称帝的梦想，然后率兵伐吴。此时江东的几个名帅，周瑜、鲁肃、吕蒙等人都已去世，而孙权和其他将领的军事才能一般，所以刘备很轻视他们，可惜，江东又出现了一个名帅陆逊。
关键时刻，孙权让陆逊做了江东的大都督。而陆逊根据战况，绝对暂避锋芒，坚守不出，以此来消耗蜀军的锐气。但刘备远没有陆逊理智，他让士兵不断进攻东吴，导致蜀军人困马乏，收效见微。刘备还在战略上接连犯错，他让士兵弃船上岸，放弃了对东吴威胁较大的水路进攻。同时，还受地形限制，蜀军是连营七十里，犯了兵家大忌。刘备还为了躲避酷暑和解决水源问题，让士兵依山傍水安营扎寨。
在森林中安营扎寨，遭对手火攻后，基本没有还手之力，这点恰好被陆逊抓住了，他随即让士兵火攻蜀军，导致刘备数万大军都葬身火海。刘备在夷陵惨败给了东吴，随后蜀国的国土，又被东吴蚕食了一些。
夷陵之战让蜀汉元气大伤。同时，孙刘两家的同盟关系，也已破灭，刘备兵败后，败退到了白帝城。这个时候，刘备的人生已经步入了晚年，他想要东山再起再也不可能了，所以刘备失败后，一病不起。生病期间，刘备加强了永安等地区的防务，以备东吴乘机进犯，随后在白帝城病逝。
刘备病逝的消息传到曹魏后，曹魏举国欢庆，因为他们终于少了一个心腹大患，而刘备的儿子刘禅，是个庸才，对他们的威胁远不如刘备。在曹魏君臣都为刘备之死庆贺的时候，一个人却为刘备流下了眼泪，这个人就是黄权。黄权原本是刘备帐下的镇北将军，跟随刘备参加了伐吴之战。刘备输掉夷陵之战后，率兵北还，但黄权却被吴军隔断了返回蜀汉的路，最终只能被迫率兵投降曹魏。
黄权投降曹魏的消息传到蜀汉后，蜀汉执法部门要杀了黄权家人以儆效尤，但刘备却说：“是我对不起黄权，黄权没有对不起我。”他阻止执法部门杀黄权家人。同时，还像以前那样厚待黄权家人。这件事被黄权知道后，他对刘备的恩情铭记于心，所以刘备病逝后，黄权忍不住地流下了眼泪。黄权虽然被迫无奈投降了曹魏，但他却永远记得刘备的仁义和恩情，一直感激他。