公元前193年，曹操的父亲东汉前任做官的曹嵩在琅邪为了躲避战乱，经过徐州，徐州牧陶谦为了能够讨好那时势力强大的曹操，派人去接待曹嵩，但是由于派去的手下贪婪钱财，杀了曹操的父亲和名叫曹德的小儿子。
曹操自从刺杀董卓失败后，逃回自己的老家招兵买马，但是就曹操刺杀董卓使得他的名声大声，名扬天下，各地英雄豪杰纷纷来投，这时因兵强马壮了，成为了一方诸侯。
当这时曹操知道自己的父亲被杀后，他派大军去攻打徐州，曹操一方面是为自己的父亲报仇，但另外一方面是为了占领徐州，扩大自己的地盘。
尽管陶谦怎么解析人是因为手下贪婪钱财而杀的，并非自己杀的，但是这事的曹操那里还故这么大，下令强攻徐州城，陶谦自认并不能赢当时那个强劲对手曹操，为了徐州城不被曹操攻破占领，他只能向袁绍，袁术，公孙瓒，孙策等其他诸侯们求救，但由于诸侯们都惧怕曹操，怕自己会引火烧人，都不派人前来徐州助战，这时只有那么几千人的弱小的刘备前徐州助战，这让陶谦非常无比的感动，后来因吕布趁机在曹操抽开兵力攻打徐州的时候，吕布亲自带兵偷袭曹操的老巢兖州，这时曹操不得不退兵。
正是因为在陶谦最危难的时候刘备带兵来支援徐州这种仁义深深的打动了刘备，当时糜竺就在陶谦的账中为官，也留给了糜竺好的印象，这为后来散尽家财都要跟随刘备埋下了伏笔。
陶谦为了答谢了刘备的搭救之恩，加上自己的年事已高，他的儿子们又没有能力能够保住徐州，徐州迟早都会让别的诸侯占领，与其被别人占领，还不如让给帮助过自己的刘备。陶谦死后，于是就留下遗书要求朝廷封刘备为当时的徐州牧，刘备掌管当时的徐州，就这样刘备成了当时徐州的当家人。
这时的袁术安排不住了，就这样不费多大的力，就这样便宜让给了刘备，于是派大军讨伐比较弱小的刘备，刘备只能出兵迎战袁术，而当时吕布偷袭曹操老本营，后来曹操从徐州退兵回去击败了吕布，这是吕布已经不容身之地了，只去徐州求刘备给他暂时容身的地方，后来刘备为了保住徐州，有吕布一起，徐州就跟安全了，于是留下了吕布。
所以在刘备分兵去迎战袁术时，吕布又在背后偷袭了刘备的徐州城，并捉走了刘备当时的妻子，刘备只能将部队开到广陵海西，就是在刘备这一生中最低落的时刻，糜竺这个大土豪不但没架子看不起刘备反而雪中送炭，资助了大量的金银财宝，还把妹妹嫁给了刘备，又送给刘备2000多家奴，刘备这才能重新招募兵及买马，重振旗鼓。可以说无论在物质还是精准上，糜竺都给予了刘备最大的支持。
东汉时糜竺的祖上都是历代都是经商的，到他这代已经累积巨大的资产过亿，据说他家的奴仆家丁都是上万人，所以他就是当时名副其实，真实存在的大土豪。要知道在操作攻打徐州时也拉拢过糜竺两兄弟，曹操还封了糜竺为当时的赢郡太守，糜竺的弟弟为糜芳为彭城相，可是他们拒绝了曹操，他们觉得操作是一个阴险狡诈之人，反而是散尽家财跟随着前途暗淡的刘备，你说他们这是图的啥呢？他就觉得刘备是一个讲义气仁义之人，这糜竺虽然温文尔雅，但是会点刀马功夫的，跟着刘备混没点本事那是真活不出来的，只不过领兵和理政并不擅长，随意刘备也就没有让他担任什么要职，但刘备对他却十分的尊重，所以在定汉中之后刘备封糜竺为当时的大将军，地位还在诸葛亮之上。
建安四年，当时的汉献帝偷偷地写下血书让国舅董承带给刘备，带血书的事被曹操发现后，曹操亲带大军讨伐弱小的刘备，刘备战败，连关羽也被抓，刘备逃往青州袁绍的地盘，准备联合袁绍去打败曹操，因为当时的势力都曹操之上，但是后来发现袁绍并没有攻打曹操之意，刘备发现袁绍的并不是做大事的，犹豫寡断，于是决定离开袁绍去别的地方投靠。
这是刘备想到了荆州的刘表，但这是必须派一名能说会道的说客去说服刘表，于是，糜竺站出来又一次帮助了刘备，他决定去荆州刘表说服刘表一起练兵抗曹，但是这时的刘表并不想得罪曹操更不想收留刘备，只想守住那个自己的荆州，后来经过糜竺三寸不烂口才分析了当时的形势，而且大家都是刘氏宗亲，最后刘表答应了糜竺暂时收留刘备，让刘备在荆州有一个收容之所。
刘备当汉中王后，封糜竺的弟弟糜芳为当时的南郡太守，和关羽一起镇守荆州，因糜芳供给跟不上，怕被关羽责骂，于是糜芳投降了东吴，直接到时关羽兵败后退出麦城，最后被杀，糜竺知道这事后，非常内疚，并把自己用绳子绑起来，但是刘备并没有责罚糜竺，刘备说这是你弟弟糜芳的事跟你没关系，虽然刘备不怪责，但是糜竺很内疚，得了一场大病，最后忧郁而终。