从张骞凿通西域，霍去病打通河西走廊后，汉朝与西域诸国建立了联系。汉武帝时期，多次对西域用兵，费兵十余万，攻伐大宛，枭首其王，陈于北阙。从此汉朝的势力进入西域，并屯田渠犁，巩固在西域的影响力。汉武帝后期，因为用人不当，导致连年兵败，国力空耗无数，建立的功绩却寥寥无几。汉武帝为平息国内动荡的局势，下诏罢轮台之戍，汉军在西域的攻势停止。到汉宣帝初年，汉匈在西域基本以天山为界，以南为汉朝的势力范围，以北为匈奴的势力范围。
车师国属于天山北道，是匈奴的势力范围，背靠匈奴，有恃无恐，经常对汉朝不敬，骚扰其他亲近汉朝的国家。汉朝对此自然不能置之不理，公元前68年，汉宣帝派遣在渠犁屯田的郑吉，进攻车师国。郑吉征发附近西域各国的军队一万多人，同时率领一千五百屯田汉军，出征讨伐车师。车师军无法抵挡强大的汉军，很快被攻破交河城，车师王投降。在郑吉攻伐车师的时候，匈奴人自然不会坐以待毙，同时派出军队救援车师。但是没想到车师国战力太渣，救援还没到就投降了，郑吉率军列队迎击匈奴骑兵，匈奴人不敢应战，逃走了。
在郑吉进攻车师国的时候，位于天山南道的莎车国出现了叛乱，国王的弟弟呼屠徵杀害国王，自立为王。不仅如此，还煽动南道的其他国家，背叛汉朝。此时郑吉还在车师国，来不及回南道平叛，正好这时汉宣帝派遣冯奉世出使大宛，冯奉世果断行动，征发西域各国兵马一万五千多人，进攻莎车。呼屠徵没想到走了个郑屠夫，来了个冯屠户，冯奉世迅速攻下莎车都城，平定南道，将呼屠徵的首级传送回长安。
冯奉世这一手起到了敲山震虎的作用，不仅平定了南道西域各国，同时也震慑了此次出使的大宛。等到冯奉世到达大宛国后，国王对他极为恭敬，并把大宛的名马“象龙”进贡给了汉朝。
公元前60年，因为汉军在匈奴的不断压迫，匈奴发生内讧，日逐王派遣使者到渠犁，找到郑吉，表示愿意归降。郑吉一方面派人报告汉宣帝，另一方面率领渠犁所有的屯田汉军，并征发龟兹等国五万兵马，进入匈奴，前往迎接日逐王归降。
日逐王率领部属一万两千多人归附汉朝，郑吉率兵护送日逐王前往长安受降。在向东返回长安的途中，有匈奴人逃跑，郑吉毫不犹豫，派出骑兵将其斩杀，彻底压服匈奴日逐王部。郑吉先是大破车师，随后又收降日逐王，威震西域各国。随着西域局势的发展，一个屯田校尉，已经难以控制广袤的西域。为更好地控制西域，汉宣帝任命郑吉为西域都护，兼护车师以西北道诸国。于是郑吉在西域的中心，设置都护府，修筑乌垒城，统领天山南北的西域各国，从此广袤的西域领土纳入中华版图。
西域都护府的设立，将汉朝的影响力推向了鼎盛，在汉匈战争的对峙上，汉朝彻底取得了战略优势。此后再次发动对匈奴战争，汉军可以直接联合西域国家，从西域直击匈奴腹地，匈奴从此才真正开始衰败，没有了翻盘的机会。
从经济方面来看，西域都护府的设立，保证了汉朝与西域甚至是更西的罗马帝国的商业交流。汉朝的精美货物深受各国喜爱，促进国内的发展生产，汉帝国的财税收入进一步提升。西域都护府，有助于加强西域各国的安定发展，汉朝作为宗主国，以称臣纳贡为政治依附手段，更多是一种双方互赢的统属制度。汉朝对各国的输出，远远大于各国对汉朝的输入，与匈奴的残酷压榨对比，获得了各国的一致认可。最后，西域都护府以一贯常设的政治机构，为东西方的文化交流，提供了巨大的帮助。西域的大量优质的物产资源流入中原，极大地丰富了中原百姓的生活品质。汉朝的丝绸等纺织品、陶瓷等工艺品，同样在影响着西域各国的生活。