到了清朝后期，天花的威胁已大为降低，御医们因此麻木、懈怠了。嘉庆时期以后，皇子种痘制度也变得形同虚设起来。或者是大国心态作祟，御医们对源自西方、已在民间流行的“牛痘接种”法充耳不闻，仍旧抱着祖传的“人痘接种”术为皇室贵族种痘。这样一来，清文宗咸丰皇帝奕詝的遭殃也就在所难免了。两岁的奕詝在种痘时差点失败，经御医精心调理总算保住了性命，却也留下一脸麻子，成了继康熙之后的第二位“麻子脸皇帝”。
载淳是咸丰皇帝唯一成活的皇子，所以他继位成为清穆宗同治皇帝最没有争议。年仅六岁的载淳继位时，一切大权都掌握在慈禧皇太后的手中。同治皇帝亲政后，慈禧皇太后仍然对朝政多加干预，甚至干涉他与孝哲皇后的夫妻生活。不能施展拳脚的同治皇帝极度郁闷，从此消沉下去，留恋于风花雪月之所。
种痘的御医们并没有因为咸丰皇帝种痘的失误而提高警惕。到了同治时期，天花再一次露出狰狞的面目，对爱新觉罗家族痛下杀手，厄运降落在同治皇帝身上。同治十三年10月30日，同治皇帝被确诊感染天花。同治皇帝病情加重，御医救治的同时，慈禧皇太后等人在还宫内外按照祖上留下的规矩“供送痘神”，为同治皇帝祈福，希望他早日痊愈。另有传言，同治皇帝死于花柳病，据《翁同龢日记》记载，同治皇帝得了天花，导致毒热内陷，最终“走马牙疳”而死。宫中的十六日“脉案”也记录，天花病毒病毒侵入体内五脏六腑，形成多处痘后痈毒，并从腰部溃烂，漫流脓水……同治皇帝确实是死于天花。同治十三年十二月初五（1月12日），同治皇帝走完了他年轻的一生，驾崩于斋戒时的寝宫——养心殿东暖阁北面的随安室，时年仅19岁，成为清朝寿命最短的皇帝。
