梁冀是东汉顺帝时期大将军梁商的儿子，他的妹妹梁妠是汉顺帝的皇后。梁冀为人阴险凶恶，两个肩膀耸起来就像老鹰的翅膀，眼睛跟豺狼一样倒竖着。看人直勾勾地，毫无神采；说话也含糊不清。学问则只能抄抄写写记个帐。他小时候就是高贵的皇亲国戚，游手好闲，横蛮放肆。又好酒贪杯，擅长射箭、弹棋、格五、六博、蹴球、意钱这类玩艺，还喜欢带着鹰犬打猎，骑马斗鸡。最初任黄门侍郎，后转升为侍中、虎贲中郎将、越骑校尉、步兵校尉、执金吾等职。
汉顺帝永和元年(公元136年)，梁冀担任河南尹，在任期间残暴放纵，做了许多违法的事。他父亲梁商所亲信的宾客雒阳县令吕放，跟梁商谈了很多梁冀的短处，梁商便因此责备梁冀。梁冀怀恨在心，就派人在路上刺杀了吕放。梁冀又怕被父亲知道，就把刺杀吕放的嫌疑，嫁祸给了吕放的仇家。还请求让吕放的弟弟吕禹担任雒阳县令。并亲自前去捉拿吕放的仇家，把他仇家的整个宗族以及一百多个宾客全都杀掉了。
梁商去世还没有下葬，汉顺帝就任命梁冀为大将军，任他的弟弟侍中梁不疑为河南尹。汉顺帝死后，儿子汉冲帝即位，时年才一岁，还在襁褓之中，梁太后掌控朝政，诏命梁冀和太傅赵峻、太尉李固总领尚书事务。梁冀虽然辞让没有接受，但却更加奢侈残暴了。第二年，汉冲帝病死，年仅两岁。
汉冲帝死后，梁冀就拥立了汉质帝刘缵。汉质帝虽然年纪小但却很聪明，他知道梁冀骄横，曾经在群臣的朝会时，盯着梁冀说：“这是个专横跋扈的将军。”梁冀听了，非常痛恨他，就让侍从把毒酒加到汤面里面给质帝吃。药性发作，质帝非常难受，派人急速传召李固。李固进宫，走到质帝塌前，询问质帝得病的来由。当时汉质帝还能讲话，就说：“朕吃过汤饼，现在觉得腹中堵闷，快给朕喝水，朕能感觉好点。”梁冀这时也站在旁边，阻止说：“陛下恐怕要呕吐，不能喝水。”话还没有说完，质帝已经驾崩。李固伏在质帝的尸体上号哭并弹劾侍候质帝的御医。梁冀担心会泄露下毒的真相，对李固非常痛恨。
汉质帝本初元年(公元146年)，汉质帝驾崩后，刘志被大将军梁冀迎入南宫称帝，这就是汉桓帝。梁太后临朝听政，梁冀掌握大权。在商议确定继承帝位的人选之前，李固和司徒胡广、司空赵戒，先给梁冀写信。梁冀看到信后，召集三公、二千石官员和列侯，共同讨论继承帝位的人选。李固、胡广、赵戒以及大鸿胪杜乔都建议立清河王刘蒜。但梁冀想立蠡吾侯刘志为帝，众人不同意，梁冀愤愤不乐，可又没有别的理由可以改变众人的主意。汉桓帝刘志即位后，梁冀指使宦官唐衡、左悺一起向桓帝诬陷杜乔说：“陛下先前将即位时，杜乔和李固反对，认为您不能胜任侍奉汉朝宗庙的祭祀。”因此桓帝对杜乔和李固心生怨恨。
汉桓帝建和元年(公元147年)，甘陵人刘文，与南郡人刘鲔联合“谋利”清河王刘蒜为帝。梁冀趁机污蔑李固与刘文、刘鲔等散步妖言，将他们关进牢狱。李固的门生渤海人王调戴上刑具上书鸣冤，证明李固的冤枉。河内人赵承等数十人也要带着刑具到朝廷鸣冤，梁太后明白他们的意思，于是下诏释放李固。等到李固出狱的时候，洛阳的大街小巷都齐呼万岁。梁冀知道这个消息后，非常恐惧，害怕李固的名声和品德对自己不利，于是重向朝廷弹劾李固和刘文、刘鲔相勾结的旧案，李固最终还是死在了狱中，时年五十四岁。
梁冀在册立桓帝后权力达到顶点。他先是以“灾异”让梁太后罢免太尉杜乔，继而又罗织罪名杀了李固和杜乔。加上桓帝对他极尽尊崇，委以朝中大权，甚至规定他可以“入朝不趋、剑履上殿，谒赞不名，礼仪堪比萧何(西汉的开国功臣)”；又增封其食邑，待遇堪比邓禹(东汉的开国功臣)；赏赐金钱、奴婢、彩帛、车马、衣服、甲第数量之多堪比当年的霍光(扶立西汉中兴之主汉宣帝的有功之臣)；还封他的弟弟梁不疑为颍阳侯、梁蒙为西甲侯、梁蒙的儿子梁胤为襄邑侯、梁冀的妻子孙寿为襄城君，并加赐赤绂，待遇堪比长公主。这样一来，梁冀更加专横暴虐。朝中大小政事，无不由他决定。百官的升迁任免都得先到他家里谢恩后才能到尚书台办理手续；地方郡县每年进献的贡品，要先把上等的送给梁冀，然后才把此等的献给桓帝。结果他“威行内外，百僚侧目，莫敢违命，天子恭己而不得有所亲与(天子大权旁落，无法亲政)”。此外，梁冀和妻子孙寿都穷奢极欲，搜刮财富，修建豪宅，民愤极大。
扶风人士孙奋家境富裕却很吝啬，梁冀就赠送给他四匹马，然后向他借钱五千万；士孙奋只借给他三千万，梁冀大怒，向郡县告状，指认士孙奋的母亲是他过去守库房的奴婢，说她偷了十斛白珠、一千斤紫金，背叛主人；于是就把士孙奋兄弟抓起来拷打，打死在狱中，把他们一亿七千多万的财物全部没收了。
梁冀又大兴土木，兴建豪宅，而孙寿也在对街修建住宅，穷极当时土木工匠之所能，互相竞争夸耀。大堂寝室都有暗道通往内室，各个房间都可相通。柱子墙壁雕镂图案，并镀上铜漆；大小窗户都镂刻成空心花纹，装饰着宫廷式样的青色连环纹饰，并画上云气缭绕的仙灵图案。台阁四通八达，相互呼应。长桥凌空高悬，石阶横跨水上。金玉珠宝，四方进献的珍奇怪物，堆满仓库。甚至有远方送来的汗血宝马。他还广开园林，挖土筑山，在十里之内筑起了九个山坡，模仿东西崤山的走势，大片的森林和险要的山涧，有如天然而成，珍奇的鸟类和驯养的野兽，在其间飞行奔走。梁冀和孙寿一同乘坐着辇车，打着羽毛做的伞盖，伞盖用金银加以装饰，在宅第内游玩观光，后面还跟着许多歌妓和舞女，敲着钟吹着管，一路酣歌。有时接连几天几夜都在尽情驰骋狂欢。来客到了门口进不去，都要向看门人求情拜谢，看门人都积攒了大量的财物。
梁冀还开拓了许多的林苑，其中的禁忌和皇家园林完全一样。林苑西至弘农，东面以荥阳为界，南面直通鲁阳，北面到达黄河、淇河，其中有深山，也有丘陵和荒野，林苑所包围的区域，方圆将近千里。