刘启听从了晁错的建议，决定先削夺吴国的会稽和豫章两郡。刘濞见朝廷开始动手，不愿束手就擒，再加之刘启为太子时，吴王刘濞的太子刘贤入京，陪伴刘启喝酒下六博棋。刘贤个性养成轻佻、剽悍，平时又很骄矜，与刘启博弈时，为棋路相争，态度不恭敬，刘启就拿起棋盘打刘贤，不料把他打死了，从此刘濞怨恨刘启， 于是联合吴王刘濞就联合楚王刘戊、赵王刘遂、济南王刘辟光、淄川王刘贤、胶西王刘昂、胶东王刘雄渠等刘姓宗室诸侯王，以清君侧为名发动叛乱。前154年，吴王刘濞起兵向西渡过淮河，与楚兵会合，吴楚联军渡过淮水，向西进攻，是叛乱的主力。胶西等国叛军共攻齐王刘将闾据守的临淄，赵国则约匈奴联兵犯汉。由于刘濞早有与谋，所以七国军队在叛乱之初进展顺利。于是刘濞自称东帝，与西汉政权分庭抗礼。汉景帝派太尉周亚夫率三十六位将军领兵抵御吴楚联军，派曲周侯郦寄领兵攻打赵国、栾布攻击齐地诸叛国，并以大将军窦婴驻屯荥阳，监视齐、赵的动向。吴楚联军东进，行至梁国，遭到景帝之弟梁王刘武的顽强抵抗，吴楚联军并力攻城，攻下梁国南面的棘壁。梁王刘武向朝廷告急，周亚夫认为吴楚联军势大，正面决战难以取胜，决定用梁王军队拖住吴、楚主力，寻找时机切断对方补给，然后伺机击溃叛军。于是周亚夫绕道进军，走蓝田、出武关，迅速到达了洛阳。梁王于是任命韩安国与张羽为将军，拼死抵御，与吴楚联军僵持。梁国城池防守严密，吴兵无法西进，转而奔向周亚夫的军队。周亚夫坚守壁垒，不与吴军交战，趁机轻兵南下，夺取泗水入淮之口，断绝了叛军的粮道。吴军断粮，士兵饥饿，几次挑战未果，于是夜里袭击周亚夫军营，吴兵大败，士兵多半饿死或投降走散，周亚夫率军追击，大破吴、楚联军。吴王与其麾下壮士数千人乘夜逃走，渡过淮河，退守东越，并派人招集残兵。东越王骗吴王出去慰劳军队，用矛戟刺死吴王，献其头于汉朝。吴军溃散后，楚王刘戊自杀而死。在齐地，胶西王、胶东王、淄川王围攻齐都临淄，三月不下。汉将栾布率军进逼，三王便退兵回到封国。胶西王到汉营请罪，韩颓当斥责他阴谋叛乱，宣读诏书，胶西王自杀而死。胶东王、菑川王、济南王也都伏法被诛。济北王刘志被胁迫参与叛乱，后坚守不发兵，所以赦而未杀。齐王刘将闾为朝廷守城有功，但是他曾拟夺取帝位，后来还参与过七国之乱的策划，特别是在被围困时又与胶西王等通谋，因此被迫自杀。在赵地，郦寄领兵进攻赵国，赵王刘遂坚守邯郸，郦寄久攻不下。匈奴得知吴楚兵败，也不肯出兵相助。栾布平定齐地诸国后，还军与郦寄会师，水淹邯郸城，邯郸城破，赵王刘遂自杀。七国之乱平息后，同姓诸侯王的势力受到致命打击。汉景帝趁势收夺各诸侯国的支郡、边郡归朝廷所有，并进一步采取措施，削弱诸侯王的权力以加强中央集权：先后分封了诸皇子为诸侯王；取消诸侯王任免封国官吏和征收赋税的权力，诸侯王不得继续治理封国，由皇帝派去官吏；改革诸侯国的官制，改丞相为相，裁去御史大夫等大部官吏，使诸侯王失去了政治权力；规定诸侯王不能自治其国，无权过问封国的政事，只能按朝廷规定的数额收取该国的租税作为俸禄。至此，中央政权的权力大大加强，诸侯王的力量大大削弱。诸侯国虽仍然存在，但由于诸侯王失去了政治权力，其实际地位已与汉郡无异，已经不再具有同中央对抗的物质条件。平叛战争的胜利，中央集权的巩固，使得西汉王朝的实力愈发强大，汉族人对匈奴的反攻，也逐渐拉开序幕，对社会经济发展和政治稳固，起到了卓越的成效。另一方面让文景之治的利端真正的覆盖向全国。景帝执行重农抑商这一既定国策。他多次下令郡国官员以劝勉农桑为首要政务。景帝允许居住在土壤贫瘠地方的农民迁徙到土地肥沃、水源丰富的地方从事垦殖，并租长陵田给无地少地的农民。还多次颁诏，以法律手段，打击那些擅用民力的官吏，保证了正常的农业生产。又下令将田租减掉一半，将十五税一降到了三十税一。扩大设在西边、北边的马苑，而且鼓励各郡国及民间饲养马匹。军马生产颇具规模，属于官府的马匹就发展到了40万匹。为后来汉武帝时代的雄风和多年战争打下了坚固的基础。
