解决帝国西线的危机后，亚述王沙姆什阿达德将矛头对准了东南面的对手埃什南纳。埃什南纳国王纳腊姆辛为了保证兵源和亚述对抗，下令打碎所有写有债务的泥版文书，从而解除了贫民沦为债务奴而无法充军的问题，并激起他们的爱国热情。依靠这次政改扩充的兵源，埃什南纳成功击退了亚述王沙姆什阿达德的军队，并攻占了底格里斯河上的重镇曼基苏，成功扼制住亚述向下游发展的势头。
为彻底击败亚述，埃什南纳王纳腊姆辛试图和巴比伦王汉谟拉比联合夹击亚述国，但亚述王沙姆什阿达德与同属阿摩利部落的汉谟拉比在此前已达成联盟协议，支持各自在南北发展势力，亚述王后还曾亲访巴比伦与之结好，并将马里下游的沥青产地送给巴比伦。埃什南纳和巴比伦结盟失败后，转而同亚述言归于好，亚述和埃什南纳共同对今日伊朗和土耳其交界的上下扎布河地区的胡里安人国家发起征服战争，攻陷其都喀波腊。亚述占领了相邻的两扎布河地区的全部土地，而远道而来的埃什南纳军队则满载财宝和奴隶作为酬劳归国。
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随后，沙姆什阿达德征服了整个幼发拉底河东岸的支流巴里赫河地区，并派其两个儿子分兵并进北上，一路凯旋抵达北方底格里斯河源头土耳其安纳托利亚的山区，沙姆什阿达德就此自称“天下四方之王”。在沙姆什阿达德统治的第 30 年，进行了全国公民普查，为西征叙利亚组织了 2万人的兵源，沙姆什阿达德的两个儿子率领两路大军西进叙利亚，打败延哈德等强国，将亚述的边境线推进到今地中海东岸的黎巴嫩共和国，并在此立上刻有沙姆什阿达德名字的纪念碑。这次西征把亚述的国威推到顶峰，周边的国家纷纷表示臣服，亚述王国成为两河流域地区最强大的国家，就连巴比伦王汉谟拉比也只能承认其霸权。
