吉顼是洛州河南(今河南洛阳)人，早年参加科举，以进士及第，累迁至明堂尉。吉顼为人生性阴毒，但敢于进谏。
武则天武周万岁通天二年(公元697年)，箕州刺史刘思礼自称师从于张憬藏，善于相术。他说洛州录事参军綦连耀命应图谶，有“两角麒麟儿”之符命，属于天子之命。当时，綦连耀、刘思礼等有了异谋，明堂尉吉顼得知消息，心中不安，便告知酷吏来俊臣，让他向朝廷告发。朝廷挫败綦、刘异谋，有几十个受牵连的家族都被连坐诛杀。来俊臣不仅擅自将功劳据为己有，还罗织罪名，诬告吉顼，企图加害吉顼。吉顼连忙求见武则天，得到武则天的召见，面禀实情，这才幸免于难。
同年六月，来俊臣下狱，被法司判处死罪。结案的状子已经上达三天，迟迟没有回复。已经提拔为右肃政台中丞的吉顼趁着陪同武则天游览宫廷园林时，向武则天禀报：“臣为陛下耳目，知道判决来俊臣的案子已经结案并上达给陛下，但陛下还没有回复，天下臣民都对陛下不肯处死来俊臣感到疑惑。”武则天说：“来俊臣有功于国家，朕正在考虑这件事。”吉顼说：“于安远报告李贞谋反，后来李贞真的反了，但是有大功的于安远现在只是小小的成州司马。来俊臣聚集为非作歹的人，诬陷好人，贪赃受贿的财物堆积如山，被他冤屈而死的鬼魂塞满道路，实乃国贼，有什么可怜惜的！”武则天于是下定决心，命处斩来俊臣。
圣历元年(公元698年)，当时武则天的男宠张易之、张昌宗兄弟二人正是盛宠时期，考虑到武则天年老后如何保全自己，向吉顼询问。吉顼说：“你们凭借着被陛下宠幸而上位，而不是有功于天下，这是很危险的事情，肯定不能长久。我有长久之策，不仅可以保全自身，而且可以保全子孙后代。”张易之流涕请教。吉顼说：“天下人都没有忘记李唐恩德。如今庐陵王(李显，后来的唐中宗)被贬在外，相王(李旦，后来的唐睿宗)幽闭在宫中，皇帝年事已高，武氏诸王并不被天下所认同。你们何不劝皇帝迎复庐陵王、相王，以顺天下之心，如此一来，不但可以免祸，还能长保富贵。”二张便多次劝说武则天。武则天于是命人迎回庐陵王李显，后立为皇太子。
同年，突厥入寇，攻陷赵州(今河北省石家庄市附近)、定州(今河北省保定市一带)，武则天任命吉顼为相州刺史，让他招募士卒，抵御突厥南侵。吉顼以不通武事相推辞。武则天说：“突厥军刚刚离去，你只要在那里镇守就行了。”吉顼只得到相州赴任，但招募不到士卒。不久，武则天诏命太子遥领元帅之职，很快就有数千人应募。吉顼回朝后，向武则天讲述了征兵的事情，武则天说：“天下人心难道真的是归向李唐吗？你去告诉群臣这件事情。”于是，吉顼在朝堂上当中讲述了这件事。武氏诸王都对吉顼非常憎恶。
圣历二年(公元699年)，武则天成立控鹤府，任命男宠张易之为控鹤监。吉顼因与张易之交好，也被引入控鹤府，与银青光禄大夫张昌宗、殿中少监田归道、凤阁舍人薛稷、正谏大夫员半千、夏官侍郎李炯秀一同担任控鹤内供奉。因吉顼为人干练，被武则天倚为心腹。同年腊月，吉顼升任天官侍郎，加授同凤阁鸾台平章事，成为宰相。
久视元年(公元700年)，担任宰相不足一年的吉顼因拥护太子李显，受到武氏诸王的嫉恨，被揭发出其弟冒领官职一事。吉顼因此受到牵连，被贬为琰川尉，又改为安固尉。
吉顼在被贬时，向武则天辞行。他说：“臣这次离朝，恐怕再也不能见到陛下了，臣愿进一言。请问陛下，把水和土和成一块泥，会有纷争吗？”武则天认为没有。吉顼又问：“那把泥分为两半，一块塑成佛祖，一块塑成天尊，会有纷争吗？”武则天认为这就会产生纷争了。吉顼说：“李氏和武氏各守本分，则天下安定。如今太子(李显)已经确立，而武氏却依旧为王，这是陛下给他们造成了将来纷争的形势，臣怕他们双方会不得安宁。”武则天沉默良久，叹道：“朕也知道，但事已至此，也没什么办法。”
不久之后，被贬官的吉顼就去世了。
那么，还是宰相的吉顼在武则天一提和唐太宗的往事时，为什么就吓得跪地求饶呢？
吉顼担任宰相后，曾经与河内王武懿宗在武则天面前争夺赵州(突厥一事)的功劳。吉顼体格魁梧，而且又能言善辩。他怒视着矮小驼背的武懿宗，声色俱厉，毫不相让。武则天勃然大怒，说：“吉顼在朕的面前，尚且如此轻视我武氏子孙，这种人以后岂可依靠？”
几天后，吉顼又到武则天面前奏事，正在援引古今例证讲事情的时候，武则天打断了他的话。怒道：“你所说的，朕已经听够了，你就不要再多说了。当年太宗皇帝有一匹狮子骢，性烈无比，无人能够驯服。朕当时侍奉左右，曾对太宗说：‘我能驯服此马，但需铁鞭、铁棍、匕首三样东西。先用铁鞭抽打，不服便用铁棍敲击它的脑袋，再不服就用匕首割断它的喉管。’如今你是不是也想试一试朕的匕首啊？”吉顼恐惧不已，汗流浃背。